Wegener Granulomatose / Morbus Wegener

Definition: Die Wegener-Granulomatose stellt eine nekrotisierende (ANCA-positive) Vaskulitis der kleinen Gefäße mit Ausbildung nekrotisierender, nicht-verkäsender Granulome dar. Hierbei sind insbesondere der obere Respirationstrakt und die Nieren, möglicherweise aber auch weitere Organe betroffen. 

 

  Epidemiologie: 

→ I: Die Wegener Granulomatose ist die häufigste ANCA-assoziierte Vaskulitis, ihre Inzidenz liegt bei ca. 1-5/100000/Jahr.

→ II: Die Erkrankung manifestiert sich zumeist zwischen dem 40.-50. Lebensjahr (kann aber in jedem Lebensalter auftreten), wobei Frauen genauso häufig wie Männer betroffen sind.  

 

→ Ätiologie: Die Pathogenese des Morbus Wegener ist nicht genau bekannt; es wird jedoch die Einwirkung des proinflammatorischen Zytokins TNF-alpha, welches eine Translokation des PR3-Gens aus dem Zytoplasma an die Granulozytenoberfläche induziert vermutet. In diesem Zusammenhang kann cANCA an das PR3-Antigen binden und eine Aktivierung der Granulozyten hervorrufen. Folge ist die Freisetzung lysosomaler Enzyme und O2-Radikale, die das Gefäßendothel destruieren.

 

Klinik: Klinisch können insgesamt 5 Stadien unterschieden werden:

I: Lokalisiertes Stadium: Betrifft nur den oberen und/oder den unteren Respirationstrakt. Typischerweise manfestiert sich eine chronische Rhinitis/Sinusitis mit blutig-borkigem Schnupfen, eine Ostitis media, evtl. eine Nasenscheidewandperforation, sowie ein ulzerierender Oropharynx und Lungenherde mit möglichen Einschmelzungen (= sogenannte Pseudokavernen).

II: Frühgeneralisationsstadium: Beinhaltet jede Art der Manifestation ohne Vital- oder Organbedrohung (u.a. unspezifische Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Fieber).

III: Generalisationsstadium: Hierbei findet man eine Beteiligung der Niere (Serumkreatinin < 500µmol/l = 5,6mg/dl) oder eine andere Organbedrohung. Alveoläre Hämorrhagien mit Hämotypsen in Kombination mit einer rapid-progressiven Glomerulonephritis (und nephritischen Syndrom) wird als pulmorenales Syndrom bezeichnet. Weitere Symptome können Episkleritis, Keratokonjunkivitis, Arthralgien, Polyarthritis Myalgien, periphere Neuropathien, ZNS-Symptome (Hirnnervenlähmungen, epileptiforme Anfälle, Apoplexie), Hautsymptome (z.B. Petechien, palpable Purpura, Ulzerationen etc.) sowie Beteiligung des Herzens mit Entzündung der Kornargefäße, Valvulitis oder Perikarditis sein.

IV: Schweres lebensbedrohliches Generalisationsstadium: Charakteristisch ist das Nierenversagen (Serumkreatinin > 500µmol/l; 5,6mg/dl) oder das Versagen eines anderen Organs.

V: Refraktäres Stadium: Es handelt sich um eine progressive, Steroiden gegenüber refraktäre Erkrankung.

 

Diagnose:

→ I: Labor: 

→ 1) BSG- und CRP-Erhöhung, Leukozytose (dienen auch zur Aktivitätsbeurteilung), Thrombozytose und Anämie,

→ 2) Kontrolle der Retentionsparameter, der Proteinausscheidung und einer möglichen Erythrozyturie zur Überwachung der Nierenfunktion. Im Urinsediment können möglicherweise dysmorphe Erythrozyten sowie Erhythrozyten- und Leukozytenzylinder nachweisbar sein. (Besteht eine Mirkohämaturie ist die Mitbetimmung der Urinsedimente obligat, um frühzeitig eine Glomerulonephritis zu erkennen). 

 

Klinisch-relevant: Der Nachweis von antineutrophilen-cytoplasmatischen-AK (mit zytoplasmatischem Floureszenzmuster) ist pathognomonisch und richtet sich gegen die Proteinase 3. Sie sind im Generalisationsstadium fast zu 100% der Fälle, im Früstadium zu 50% nachweisbar.

 

II: Radiologie:

→ 1) Röntgen: Der Nasennebenhöhlen mit Verschattungen; der Lunge mit Nachweis von Infiltrationen die sich als Rundherden darstellen. Pseudokavernen zeigen sich dann im Rahmen von Einschmelzung. Besteht eine alveoläre Hämorrhagie manifestiert sich eine "weiße Lunge".

2) CT/MRT: Der Nasennebenhöhlen/Schädels mit Nachweis von Granulomen , evtl. zerebrale Läsionen.

3) CT-Angiographie: Nachweis von Mikroaneurysmen der Nierengefäße

III: Biopsie: Des betroffenen Organs. Charakteristisch ist das histologische Trias bestehend aus: 

1) Granulomen,

→ 2) Vaskulitis und

→ 3) Einer Glomerulonephritis.

 

Klinisch-relevant: Um die Diagnose der Wegener-Granulomatose zu stellen, müssen mindestens 2 der folgenden 4 ACR-Kriterien zutreffen (Sie weisen eine hohe Sensitivität > 88% und Spezifität > 92% auf): 

615 Diagnosekriterien der Wegener Granulomatose

 

→ Differenzialdiagnose: Von der Wegener Granulomatose müssen insbesondere nachfolgende Erkrankungen abgegrenzt werden. Hierzu zählen:

→ I: Weitere Kleingefäßvaskulitiden: Wie die

→ 1) Mikroskopische Polyangiitis (Granulome fehlen, pANCA) oder das

→ 2) Churg-Strauss-Syndrom (allergisches Asthma, nur selten ist die Niere beteiligt).

→ II: Goodpasture-Syndrom: Insbesondere bei bestehendem pulmorenalem Syndrom. Hierbei zeigt sich immunhistochemisch eine granuläre Anbalgerung von Immunkomplexen an der glomerulären Basalmembran.

 

Therapie: Die Therapie der Wegener-Granulomatose ist Stadien-abhängig:

→ I: Lokalisiertes Stadium: Bei der Induktionstherapie handelt es sich um eine Kombinationstherapie, bestehend aus Methotrexat und einem GlukokortikoidAnschließend erfolgt eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin (niedrig dosiert) oder eine Kombinationstherapie aus Methotrexat, Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

II: Frühsystemisches Stadium: Auch hier existiert eine Induktionstherapie mit einem Steroid + Methotrexat oder Cyclophosphamid. Die Erhaltungstherapie erfolgt mit einem niedrig-dosierten Steroid + Azathioprin oder Methotrexat.

III: Generalisationsstadium: Hierbei ist die Applikation von Prednisolon 1mg/kgKG/d indiziert. Anschließend ist die langsame Dosisreduktion auf 10-15mg/d nach Remission obligat.

IV: Lebensbedrohliches Generalisationsstadium: Prednisolon-Bolustherapie i.v. über 3 Tage in Kombination mit Cyclophosphamid i.v. sowie eine Zusatztherapie:

→ 1) Blasenschutzmittel wie Uromitexan,

 2) Antifugale Therapie,

 3) Magenschutz. 

V: Reservemittel der Wegener Granulomatose sind vor allem Rituximab und Infliximab.

 

Prognose: Unbehandelt schreitet die Wegener Granulomatose rasant voran und die mittlere Überlebensrate beträgt ca. 1 Jahr. Mit Hilfe der immunsuppressiven Therapie erreicht man in 90% der Fälle eine Remission, jedoch besteht ein hohes Rezidivrisiko.