Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe (PDE5) / Sildenafil, Tadalafil

Definition:

→ I: Bei den Phosphodiesterasen handelt es sich um Enzyme, die die intrazellulären Botenstoffe cAMP und cGMP abbauen und somit inaktivieren (folglich bestimmt PDE-5 die enzymatische Aktivität, Intensität und die Dauer der cGMP-Wirkung). Zyklisches cGMP ist ein bedeutsamer Mediator für die Relaxation glatter Muskelzellen. Für die Regulation der cGMP-Konzentration sind sowohl die cGMP-Synthese (durch z.B. NO und atriales-natriuretisches Peptid) als auch der cGMP-Abbau durch Phosphodiesterasen zuständig.

→ II: Durch Hemmung der Phosphodiesterase wird die cGMP-Konzentration deutlich erhöht. Wichtige PDE-5-Hemmstoffe sind insbesondere:

→ 1) Sildenafil,

→ 2) Tadalafil und

→ 3) Avanafil.

 

Klinisch-relevant:

→ A) Es existieren zahlreiche PDE-Isoformen (z.B. PDE-5, PDE-3 etc), die jeweils eine gewisse Organspezifität aufweisen.

→ B) In den arteriellen Gefäßen der Corpora cavernosa des Penis hängt die Relaxation und konsekutiv die erektile Funktion von der NO-bedingten cGMP-Bildung ab.

→ C) Des Weiteren hat PDE-5 in den glatten Muskelzellen der arteriellen Pulmonalgefäße eine pathophysiologische Relevanz, da bei der pulmonalen Hypertonie ihre Expression dort und im rechten Ventrikel hochreguliert wird.

 

Wirkungsmechanismus: PDE-5-Hemmstoffe relaxieren die glatten Muskulatur in Abhängigkeit von der cGMP-Konzentration in der Zelle.

→ I: Sie senken den pulmonal-arteriellen Widerstand durch Tonusminderung der glatten Muskulatur.

→ II: Die cGMP-Konzentration steigt durch sexuelle Erregung aufgrund einer parasympathischen NO-Bildung an. PDE-5-Hemmstoffe steigern den Blutstrom und konsekutiv die Penisrigidität sowie die erektile Funktion.

→ III: Die Hemmung des Pharmakons an PDE-5 erfolgt kompetitiv und reversibel aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit cGMP.

 

Indikation:

→ I: Pulmonal-arterielle Hypertonie: (siehe pulmonal-arterielle Hypertonie) Hierbei wird insbesondere Sildenafil und Tadalafil zur pulmonalen Vasodilatation verabreicht. Die Einzeldosis beträgt bei Sidenafil 20mg und kann über ein Zeitintervall von 2 Wochen auf eine Maximaldosis von 80mg erhöht werden.

→ II: Erektile Dysfunktion: Erektionsstörungen können mit PDE-5-Hemmstoffen erfolgreich behandelt werden. Die Einzeldosis sollte 30-60min vor dem Koitus substituiert werden (die Libido bleibt hierbei unverändert).

 

Pharmakokinetik:

→ I: Die PDE-5-Hemmstoffe werden nach oraler Applikation rasch enteral resorbiert und haben eine unvollständige Bioverfügbarkeit. Sie erreichen den maximalen Plasmaspiegel nach 0,5-2 Stunden (Avanafil, Sildenafil) bzw. bis zu 10 Stunden (Tadalafil).

→ II: Die Wirkdauer und diesbezüglich die Plasma-HWZ beträgt bei:

→ 1) Sildenafil und Avanafil 4 Stunden, bei

→ 2) Tadalafil 17 Stunden.

→ III: Die Elimination der PDE-5-Hemmstoffe erfolgt vornehmlich durch hepatische Metabolisation, basierend auf dem Cytochrom-P-450-System (insbesondere die CYP3A4, im geringen Maße auch über die CYP2C9).

55 Pharmakokinetik der Phosphodiesterase 5 Hemmer

 

Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen dieser Substanzen beruhen auf ihrer vasodilatatorischen Wirkung und umfassen:

→ I: Durch Senkung des arteriellen Blutdrucks (bzw. durch arterielle Vasodilatation) manifestieren sich Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, pectanginöse Beschwerden und Flush.

II: Sehstörungen: Mit erhöhter Lichtempfindlichkeit, unscharfem Sehen und Störungen des Farbsehens durch Hemmung der in der Retina vorkommenden PDE-6, insbesondere bei Sildenafil.

III: Dyspeptische Beschwerden: Charakteristisch sind Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

→ IV: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, Gesichtsödem, etc.

→ V: Weitere Nebenwirkungen: Sind insbesondere bei Langzeittherapie mit Sildenafil im Rahmen einer pulmonalen-arteriellen Hypertonie:

→ 1) Vermehrtes Auftreten von Infektionen wie Sinusitis, Bronchitis und grippalen Infekten.

→ 2) Myalgien und Rückenschmerzen,

→ 3) Nächtliche Hyperhidrosis und Schlaflosigkeit sowie Nasenbluten und Priapismus.

 

Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen bei der pharmakologischen Behandlung mit PDE-5-Hemmstoffen sind u.a.:

→ I: Kardiale Erkrankungen: Schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, kürzlich erlittener Myokardinfarkt sowie systolische Blutdrücke < 90mmHg.

→ II: Genetisch-bedingte degenerative Retinaerkrankungen,

→ III: Eine Kombinationstherapie mit NO-Donatoren ist streng kontradindiziert, da es zu massiven, lebensbedrohlichen Blutdruckabfällen kommen kann.

→ IV: Weitere Kontraindikationen: Sind u.a. schwere Leberinsuffizienz, Behandlung mit CYP3A4- Inhibitoren wie z.B. Itraconazol, aber auch Protease-Hemmer wie Ritonavir etc. in der HIV-Therapie.

 

Wechselwirkungen:

→ I: Inhibitoren der CYP3A4 hemmen und Enzyminduktoren beschleunigen den Abbau der PDE-5-Hemmstoffe.

→ II: In Kombination mit Alpha1-adrenergen Rezeptorblockern werden auch massive, klinisch-relevante Blutdruckabfälle beschrieben.

→ III: Des Weiteren verstärken alle PDE-5-Hemmstoffe die RR-senkende Wirkung von Antihypertensiva und Alkohol.