Wirkmechanismus / Pharmakokinetik der Antipsychotika

→ Definition: Bei den Neuroleptika handelt es sich um eine heterogene Wirkstoffgruppe, die eine Vielzahl von Neurorezeptoren antagonisieren. Neben der hohen Affinität zu den D2-Rezeptoren, interagieren sie zudem noch mit den 5-HT2a-Rezeptoren, Alpha1-Rezeptoren, H1-Rezeptoren und den Muskarinrezeptoren. Für das Verständnis des Wirkmechanismus der Antipsychotika sind 2 Neurotransmitter-Systeme von besonderer Bedeutung:

→ I: Dopaminerge System des ZNS.

 II: Serotonerge System des ZNS.

 

 Dopaminerges System: Die dopaminergen Neurone haben im ZNS eine charakteristische Verteilung. Je nach Ursprung und Projektion ihrer Axone unterscheidet man 4 dopaminergen Leitungsbahnen: 

I: Mesolimbisches dopaminerges System: Entspringt im Mittelhirn, im Bereich der Area tegmentalis ventralis, zieht zum limbischen System und beinhaltet vorwiegend den Nucleus accumbens, das laterale Septum und den Corpus amydaloideum.

II: Mesokartikales dopaminerges System: Entspringt auch im Mittelhirn, zieht zur präfrontalen Kortex, dem Gyrus cinguli und der Area entorhinalis (= ist am medialen Rand der Großhirnlappen lokalisiert, ist Teil des limbischen Systems und hat enge Verbindung zum Hippocampus).

 

Klinisch-relevant: Sowohl die mesolimbischen als auch die mesokortikalen Bahnen sind bedeutend für die Lern-/Gedächtnisleistungen und stellen Teile des Belohnungssystems, die charakteristische Affektionen wie Lust, Freude, Euphorie beinhalten, dar. Hier entwickeln die Neuroleptika ihre antipsychotische Wirkung.

 

→ III: Nigrostriatales dopaminerges System: Es zieht von der Pars compacta der Substancia nigra zum Striatum und führt durch Blockade der D2-Rezeptoren zum Auftreten von extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen (gerade bei den klassische Neuroleptika).

→ IV: Tuberoinfundibuläres dopaminerges System: Erstreckt sich vom Nucleus infundibularis des Hypothalamus zur Eminentia mediana, von wo Dopamin zur Hypophyse abgegeben wird, welches an die D2-Rezeptoren bindet und eine Prolaktinsekretion hemmt. Dieser Mechanismus wird durch die Antipsychotika (vor allem die klassischen Neuroleptika) aufgehoben und führt zu Galaktorrhoe, Gynäkomastie und sexueller Dysfunktion.

585 Dopaminerge Bahnen im Gehirn

 

Klinisch-relevant: Gerade die konventionelle Neuroleptika wirken unterschiedlich stark an den D2-Rezeptoren.

 

→ Serotonerges System: (des ZNS) Die Antipsychotika der 2. Generation blockieren vorwiegend die Serotoninrezeptoren (5-HT2) des ZNS, das wiederum die Wirkung auf die Minus-Symptome (Negativ-Symptome) der Schizophrenie erklärt. (Die Blockade der Noradrenalin-, der histaminergen und der Acetylcholin-Rezeptoren führt zu den charakteristischen Nebenwirkungen).

 

→ Wirkung:

→ I: Die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika beruht insbesondere in der Antagonisierung der D2-Rezeptoren der mesolimbischen und mesokortikalen dopaminergen Bahnen.

→ II: Somit zeigt sich ein direkter Zusammenhang zwischen der Affinität zum Rezeptor und der Wirkung auf die Plus-Symptomatik (je höher die Affinität, umso stärker die Wirkung auf die Plus-Symptomatik).

→ III: Man unterscheidet bei der Neuroleptika-Wirkung zwischen einer:

→ 1) Akuten Wirkung: Wie psychomotorische Dämpfung, Sedierung und vegetative Effekte, die ab Therapiebeginn bestehen und sowohl bei Gesunden als auch bei psychisch Kranken nachweisbar sind.

→ 2) Antipsychotische Wirkung: Mit Distanzierung von der psychotischen Sympathomatik. Diese Wirkung setzt mit einer Latenz von ca. 2-4 Wochen ein und betrifft nur psychisch Erkrankte. Ursache ist eine initiale Hyperaktivität der Dopamin-Neuronen, die durch die permanente Antagonisierung der Dopaminrezeptoren verursacht wird und sich im weiteren Therapie-Verlauf reduziert.

→ IV: Clozapin weist zusätzlich eine antagonistische Wirkung an D4-Rezeptoren auf.

 

→ Klassifikation: Die Neuroleptika stellen eine komplexe uneinheitliche Substanzgruppe dar. Sie können zum einen

→ I: Bezüglich ihrer chemischen Struktur,

→ II: Zum anderen bezüglich ihrer antipsychotischen Wirkung, nämich  in

→ 1) Klassische Antipsychotika und

→ 2) Atypische Antipsychotika klassifiziert werden.

584 Klassifikation der Neuroleptika nach ihrer chemischen Struktur

 

Pharmakokintetik: Antipsychotika werden gut über den Magen-Darm-Trakt resorbiert, sind zumeist aufgrund ihrer Lipophilie gut ZNS-gängig und unterliegen in unterschiedlicher Ausprägung einem First-pass-Effekt (20-70%) in der Leber (ausgenommen Amisulprid). Durch parenterale Gabe wird dieser jedoch umgangen, sodass geringe Dosen den gleichen Effekt erzielen.

I: Orale Gabe: Hierbei wird der maximale Plasmaspiegel nach 1-6 Stunden erreicht (Olanzapin 3-5 Stunden).

II: Parenterale Gabe: Durch i.v. oder i.m. Applikation wird der maximale Plasmasiegel schneller erreicht (Olanzapin i.m. nach 15min.). Ausgenommen sind hierbei die Depotpräparate (i.m. Applikation) in der Rezidivprophylaxe, ihr Wirkungseintritt erfolgt sehr langsam.

 

Klinisch-relevant: In der Akuttherapie ist die intravenöse bzw. intramuskuläre Applikation eines Antipsychotikums aufgrund ihres schnelleren Plasmapeaks der oralen Gabe immer vorzuziehen.

 

Metabolismus: Die meisten Antipsychotika werden in der Leber über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert, dadurch kann es bei Komedikation zu Interaktionen kommen. Einige Beispiele bezüglich der Metabolisierung der Antipsychotika (über das Cytochrom-P450-System):

→ I: CYP1A2: Clozapin, Haloperidol, Olanzapin, Perphenazin, Fluphenazin.

→ II: CYP2C9: Perazin,

→ III: CYP2C19: Clozapin,

→ IV: CYP 2D6: Aripiprazol, Haloperidol, Perphenazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Risperidol.

→ V: CYP3A4: Haloperidol, Pimozid, Clozapin, Ziprasidon, Quetiapin, Risperidon, Aripiprazol. 

 

 Klinisch-relevant:

→ A) Bei den Neuroleptika haben aktive Metabolite keine Bedeutung. Ausnahme ist das Risperidon dessen Metabolit, das 9-Hydroxyrisperidon, eine deutliche antipsychotische Wirkung aufweist.  

→ B) Klinisches Beispiel: Die Hemmung der CYP1A2 führt zu einer verlangsamten Metabolisierung von Clozapin. Dies kann man sich zu Nutze machen, wenn der Clozapin-Plasmaspiegel nicht erreicht wird  z.B. durch Gabe von Fluvoxamin, welches die CYP1A2 hemmt und somit den Clozain-Spiegel anhebt (Plasmakontrolle).

 

Eliminations-HWZ: Die Elimination-HWZ der Antipsychotika ist mit 15-35 Stunden relativ langsam. Ausnahme sind Benperidon mit einer HWZ von 5 Stunden und Pimozid mit einer HWZ von 55 Stunden.